微球的發(fā)展前景及其制備與檢測(cè)方法

微球制劑大致分為孔性微球制劑、雙層微球制劑、磁性微球制劑。復(fù)合微球、超臨界流體法、膜乳化等微球制劑技術(shù)使微球制劑在制備效率、包封率、批次間重復(fù)性、穩(wěn)定性等方面越來(lái)越成熟。企業(yè)的投入已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)出了一些成果。在長(zhǎng)達(dá)1個(gè)月、3個(gè)月甚至6個(gè)月的周期里釋放藥物成分，這是微球制劑的最大特點(diǎn)。微球可以根據(jù)臨床需求，選用不同材料來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物的釋放速度和程度，而且微球能夠維持有效的血藥濃度，減少藥物的毒副作用。微球本身也能和人體部分細(xì)胞組織有親和性，從而實(shí)現(xiàn)靶向性。這些使得微球有著更高的臨床優(yōu)勢(shì)。

同時(shí)，由于微球領(lǐng)域開(kāi)發(fā)門(mén)檻較高，尤其是產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)環(huán)節(jié)的壁壘很高，導(dǎo)致該領(lǐng)域鮮有激烈競(jìng)爭(zhēng)，所以價(jià)格壓力很小，這也進(jìn)一步幫助這些產(chǎn)品獲得很大的商業(yè)成功。也就是說(shuō)，微球領(lǐng)域是一個(gè)潛在的金礦，全球已上市的幾十個(gè)微球制劑品種大多都獲得了很大的成功，延長(zhǎng)了原有品種的生命周期，國(guó)內(nèi)亮丙瑞林微球是瑞林藥物的微球產(chǎn)品中銷(xiāo)售很好的一類(lèi)。CPM數(shù)據(jù)庫(kù)顯示，亮丙瑞林微球在樣本醫(yī)院的銷(xiāo)量在13.9億元，增速25%。戈舍瑞林微球如果獲批，因其適應(yīng)癥覆蓋面較廣，可能會(huì)有不錯(cuò)的表現(xiàn)。國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，國(guó)內(nèi)企業(yè)共有7款微球制劑上市，包括綠葉、恒瑞、麗珠集團(tuán)和北京博恩特藥業(yè)等。外資品種較多，比較出名的有阿斯利康的“百達(dá)揚(yáng)"、諾華的“善龍"等。微球遞送方式作為復(fù)雜載藥技術(shù)的一種，已逐漸受到國(guó)內(nèi)企業(yè)重視。

制備微球的主要方法：

PLA和PLGA微球的制備方法基本上可分為三種：溶劑揮發(fā)法，噴霧干燥法和相分離法。

溶劑揮發(fā)法:

溶劑揮發(fā)法先將聚合物材料用有機(jī)溶劑溶解，并將藥物分散或溶解在該溶液中，形成分散體系或溶液，再將分散體系或溶液在水相中乳化形成小液滴。有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散入水相，然后揮發(fā)進(jìn)入空氣相，隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā)，乳滴開(kāi)始變硬成球，再經(jīng)過(guò)濾、離心、干燥即可制得微球。

相分離法

相分離法這個(gè)過(guò)程包括降低包裹高分子的溶解性。這通過(guò)在有機(jī)溶劑里給高分子溶劑增加一個(gè)第三組分來(lái)實(shí)現(xiàn)。

這一個(gè)特定點(diǎn)，這一過(guò)程產(chǎn)生兩液相（相分離）：高分子部分包含凝聚相而表面相不存于與高分子部分。分散在高分子溶液中的藥物通過(guò)凝聚過(guò)程被包裹。因此，凝聚過(guò)程包括以下：包裹高分子溶劑的相分離、藥物顆粒吸附凝聚態(tài)物質(zhì)、微球的固化。

噴霧干燥法

注射可降解PLA和PLGA微顆粒成功的通過(guò)雙乳化和相分離技術(shù)制得。凝聚方法是用來(lái)生產(chǎn)成團(tuán)顆粒，這對(duì)于大量生產(chǎn)是有困難的，這種方法需要大師有機(jī)溶劑，而且殘留溶劑很難從微球產(chǎn)品中移走。

另一方面，雙乳化過(guò)程需要很多步，溫度和內(nèi)部的油包水乳化液的黏度需要嚴(yán)格控制，而且很難包裹高聚集新水藥物。和這些方法不同，噴霧干燥法非常迅速，方便，易于擴(kuò)大規(guī)模，需要溫和的條件，受藥物和高分子的溶解參數(shù)影響小。

醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域耗材正在精細(xì)化發(fā)展，如色譜柱填料微球、聚合物色譜填料微球、硅膠色譜填料微球、導(dǎo)電微球、光電微球、光擴(kuò)散微球、微膠囊、水凝膠微粒等，這種微小耗材在應(yīng)用過(guò)程中，力學(xué)性能是影響其使用效果的關(guān)鍵性因素，那么測(cè)試微球的力學(xué)性能，我們?cè)撚檬裁磧x器呢。

TA.XTC-20微球強(qiáng)度測(cè)試儀可以測(cè)試微球的力學(xué)性能指標(biāo)有：微球破裂強(qiáng)度、微球彈性模量、栓塞材料的硬度、微球的剛性、微球及微膠囊彈性、水凝膠微粒的內(nèi)聚性、微球通針性、微球抗擠壓強(qiáng)度、微球載藥能力、微球藥物釋放能力。在前期精細(xì)耗材研發(fā)過(guò)程中，可采用上海保圣TA.XTC-20微球強(qiáng)度測(cè)試儀高精度力學(xué)分析儀器對(duì)微球、栓塞在使用過(guò)程中的微球栓塞剛性、微球栓塞彈性模量、微球栓塞回復(fù)性等力學(xué)性能進(jìn)行分析。

TA.XTC-20微球強(qiáng)度測(cè)試儀參數(shù)：

1、力量感應(yīng)元精度：0.0001 g；

2、位移精度：0.001mm（精度同時(shí)同步到軟件顯示上）；

3、升降臂全距：0-400mm；

4、升降臂移動(dòng)速度：0.001-50 mm/sec；

5、軟件數(shù)據(jù)采集率：不低于2000組/秒，每組4個(gè)通道同時(shí)讀??；

6、力量感應(yīng)元：100g、500g、1kg、5kg、10kg、20kg、30kg、50kg、100kg可選；

7、儀器硬件功能：儀器帶有軟鍵盤(pán)，脫離軟件進(jìn)行上下控制，硬件部分含緊急停止裝置、上下極限控制裝置、機(jī)器有足夠?qū)挸ǖ臉悠贩胖门_(tái)面；

8、儀器操作：軟件曲線和測(cè)試結(jié)果同時(shí)顯示在一個(gè)界面上，上面是曲線，下面對(duì)于測(cè)試數(shù)據(jù)。測(cè)試數(shù)據(jù)如力，時(shí)間，距離，樣品高度在測(cè)試過(guò)程中同步顯示到的軟件。軟件頁(yè)面中英文可調(diào)，操作簡(jiǎn)單容易上手，數(shù)據(jù)分析時(shí)不需另外撰寫(xiě)分析程序，用戶可直接勾選所要的參數(shù)，軟件即可自動(dòng)計(jì)算結(jié)果。結(jié)果數(shù)據(jù)及曲線可以匯出Excel文檔及圖片。